После почти 13 лет исследований и интенсивных дебатов, работа группы ученых медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании подтвердила, как именно некогда популярный класс противовоспалительных препаратов приводит к повышению сердечнососудистого риска.

Прошло уже почти восемь лет как Виокс (Рофекоксиб) был снят с американского рынка компанией Merck, спровоцировав горячие споры о роли ингибиторов фермента COX-2 в повышении риска развития инфаркта и инсульта. С тех пор, другие препараты этой группы от компаний Pfizer, Novartis и Merck были изъяты с продаж (Бекстра (Валдекоксиб)), не смогли быть одобрены (Аркоксия (Эторикоксиб)) или были сохранены на рынке с предупреждением на этикетке (Целебрекс (Целекоксиб)).

Перед самым утверждением Виокса и Целебрекса, группа во главе с доктором Гаррет Фитцджеральд (Garret Fitzgerald), заведующим кафедрой фармакологии и директором Института трансляционной медицины и терапии в Пенсильвании, предположила, что оба препарата подавляют выработку простациклина в организме человека, что отображалось изменением концентрации в моче его метаболита PGI-M. На основании потенциального кардиопротекторного свойства простациклина, который расслабляет кровеносные сосуды и предотвращает агрегацию тромбоцитов в пробирке, команда высказала мнение, что лишение этой защиты ингибиторами может стать причиной сердечных приступов и инсультов.

Более 10 лет спустя, стало ясно, что происходит в организме под воздействием ингибиторов ЦОГ-2. Восемь плацебо-контролируемых рандомизированных исследований, выполненных с целью найти новое применение этим препаратам, показали, что они представляют опасность для сердечнососудистой системы, по значимости подобную той, что возникает в результате курения или диабета.

Существовало три аргумента против предположенного механизма. Во-первых, было предложено, что ЦОГ-2 не существует в нормальных условиях в крови, и PGI-М, на самом деле, образуется из других источников. Некоторыми исследователями в качестве такого источника были предложены почки. Во-вторых, даже если в кровеносных сосудах простациклин был заблокирован, другие защитные механизмы, в частности образование оксида азота (NO) вступали в действие. И, в-третьих, хотя НПВП могут повысить артериальное давление, было предложено, что этот эффект был связан с ЦОГ-2 и назначение антигипертензивных препаратов может справиться с этой проблемой.

Группа Фитцджеральда расставила все точки над «і» и ответила на эти вопросы в статье, только что опубликованной в Science Translational Medicine. В ней, они подтверждают, что ЦОГ-2 обнаруживается в клетках, выстилающих кровеносные сосуды, и ее удаление предрасполагает мышей к свертыванию крови и повышению кровяное давление. У этих мышей, как и у людей, принимающих ингибиторы ЦОГ-2, также наблюдалось падение уровня PGI-М. Более того, группа Пенна обнаружила, что ЦОГ-2 в клеточном эндотелии контролирует экспрессию еNOS — фермент, который образует NO в организме. «Так что вместо замены недостающего простациклина, как некоторые предполагали, концентрация NO падает и тем самым усиливается эффект подавления ЦОГ-2 на сердечнососудистую систему», — говорит Фитцджеральд.

Клинические исследования показали, что наиболее подвержены риску от подавления ЦОГ-2 пациенты, у которых уже есть заболевания сердца. Тем не менее, группа Пена уже сейчас предлагает более широкие последствия их открытия. Авторы предполагают, что ингибирование ЦОГ-2 вызывает нарушение эластичности артерий у мышей. Этот вывод является провокационным, так как рандомизированные испытания Виокс и Целебрекса на пациентах с низким риском сердечнососудистых заболеваний обнаружили увеличение частоты сердечного приступа после приема этих препаратов более года. Подобные выводы настораживают, поскольку это предполагает, что пациенты без сердечнососудистой патологии, принимающие НПВС в течение длительного времени, могут постепенно увеличивать риск сердечных приступов и инсультов путем постепенного утолщения их артерий.

«Однако, не все так плохо», — заключил доктор Фитцджеральд. Удалось добиться снижения этого риска затвердевания артерий у мышей, путем уменьшения образования лейкотриенов, через блокирование критического белка, называемого активатором 5-липоксигеназы (А5ЛОГ). Ингибиторы А5ЛОГ уже проходят испытания на людях, чтобы определить их эффективность при астме. Может быть, заключает Фитцджеральд, теперь они могут найти дополнительное применение — защите сердца от НПВП.