Ученые из Университета Райса (Rice University) синтезировали в лаборатории недавно открытый антибиотик грибного происхождения виридикатумтоксин B, который однажды сможет помочь в борьбе против бактерий, вырабатывающих устойчивость к лекарственным препаратам в больницах и клиниках по всему миру.

Специалист по органической химии из Университета Райса К. С. Николау (K.C. Nicolaou), специалист по структурной биологии Юсиф Шаму (Yousif Shamoo) и их коллеги создали и протестировали некоторое количество вариантов виридикатумтоксина В, что могло бы упростить синтез эффективных антибиотиков нового поколения.

Новый антибиотик принадлежит к классу тетрациклинов, обладающих характерной молекулярной структурой, которые были открыты в 2008 г.: ученые выделили небольшое количество вещества из гриба пеницилла. Количество продукта было недостаточно для широкого тестирования соединения, но, по словам Николау, сам факт стал основой для анализа исследователями структуры вещества методом магнитно-резонансного сканирования.

Первые тетрациклины, открытые в 1940х гг., положили начало новому классу сильных антибактериальных веществ для лечения заболеваний с высоким уровнем смертности, среди которых были сибирская язва и чума, а также такие бактериальные инфекции, как сифилис, болезнь Лайма и хламидии.

Чтобы найти новое оружие, в частности, для борьбы с «супербактериями», устойчивыми практически ко всем антибиотиками, специалисты в области синтетической химии занялись сложным процессом мимикрирования структуры эффективных природных соединений, создавая кандидатные препараты атом за атомом.

«На сегодняшний день тетрациклины являются широко распространенными антибиотиками, однако, бактерии вырабатывают устойчивость к большинству из них, – говорит Николау, – Новый тетрациклин не столь часто встречается в природе, поэтому единственный способ, который может сделать соединение доступным для исследования биологами его медицинского потенциала, – это синтез в лаборатории».

Три года попыток привели химиков, работающих в исследовательской группе BioScience (BioScience Research Collaborative), к открытию структуры, не только совпадающей с таковой у природного виридикатумтоксина В, но и позволяющей синтезировать варианты с соответствующим или превосходящим антибиотическим потенциалом.

Николау, известный за синтез широко используемого противоракового препарата таксола и химиотерапевтического препарата калихеамицина, говорит, что сложная новая молекула стала вызовом, перед которым он не мог устоять.

«Структура молекулы, описанная первооткрывателями, казалась нам сомнительной. Мы даже не верили, что она верна, – рассказывает исследователь, – Принимая это во внимание, мы начали исследовательскую программу по синтезу вещества с тремя целями. Первой была разработка нового синтетического соединения. Второй целью был синтез самой молекулы и подтверждение ее структуры. Третьей целью стало использование разработанной технологии для создания аналогов в надежде, что мы сможем найти что-то более простое и лучшее с точки зрения биологических и фармакологических свойств».

Исследовательская группа под руководством Николау достигла всех целей и действительно пересмотрела структуру молекулы. Синтез образцов был сосредоточен вокруг Шаму и его группы, занявшейся тестированием препарата против различных бактериальных линий и сравнением его с природным виридикатумтоксином В.

По сообщению биологов, искусственная версия так же хороша, как и натуральное соединение, а аналоги, у которых отсутствует гидроксильная группа, оказались еще более эффективными против грамположительных бактерий.

«Наиболее важным открытием стал тот факт, что более простые варианты соединения, которые проще создать, обладают равной, если не лучшей активностью, чем природное соединение», – говорит Николау.

Молекулярная структура виридикатумтоксина В, синтезированного и протестированного учеными из Университета Райса. Натуральный антибиотик и его синтетические варианты обладают потенциалом в борьбе против устойчивых супербактерий. (фото: Nicolaou Group/Rice University)

Исследователь отмечает, что могут пройти годы, если не десятилетия, прежде чем антибиотик, полученный из виридикатумтоксина В, станет доступным для пациентов. Однако, по мнению Николау, методы, разработанные в ходе исследовательского процесса, подтверждают ценность синтеза других грибных тетрациклинов.

«Даже если вы нашли что-то подходящее, не стоит брать первое соединение и разрабатывать на его основе лекарство. Нам приходится заботиться о его растворимости, биодеградации, доступности и многих других моментах прежде, чем мы сможем выйти на путь клинической разработки, потому что эта часть процесса очень дорогая. Необходима уверенность на стадии исследования, что мы делаем все возможное для успеха выбранного кандидата для препарата», – говорит Николау.

«Считается, что для получения лекарственного препарата химики должны создать в среднем 10 тыс. соединений. Необходимо 12-15 лет и примерно 1,5–2 млрд. долларов для разработки препарата с самого начала и до конца, – поясняет Николау, – Часто такие вещи непредсказуемы, поэтому экспериментирование является, как правило, окончательным доказательством того, что мы пытаемся сделать. Поэтому наше сотрудничество с Институтом Райса оказалось плодотворным. Связь химии и биологии является ключом к успеху в открытии лекарств».